测量复方药物溶出度的全自动药物溶出度测定仪

摘要  自行设计组装了一套可以同时测定复方药剂的全自动药物溶出度测定仪。该仪器由光学检测系统（由光源、流动型吸收池，小型光谱仪组成）、自动进样系统、控制与数据处理系统和机械搅拌系统4部分组成。光学系统的检测器是线阵电荷耦合器件（CCD），故可进行同时全光谱采集。数据处理部分采用了自行设计的基于径向基函数的人工神经网络进行浓度预测。用本装置对市售复方药剂鲁南贝特进行的溶出度测量表明，测量的精密度高，准确度较高，分析速度快，样品无需前处理。

　　关键词  溶出度测定仪，鲁南贝特，径向基人工神经网络

　　1  引言

　　药物溶出度直接影响药物在体内的吸收和利用，是评价药物质量的一个重要的内在指标。在药物生产检验、临床疗效考察及药品稳定性检验、新药研制、处方筛选、工艺改进等众多场合都需要考察这一指标。长久以来，在药物溶出度检测*域所用的方法，主要靠手动从溶出仪中抽提药液，过滤后，用紫外分光光度法[1,2]、HPLC[3]、流动注射分析[4]等方法进行检测。目前商品化的溶出度仪，普遍采用的检测方法是用扫描式紫外可见分光光度法，所用的溶出度测定方法自动化程度不高，手动操作较多，存在费时、费力、测量滞后、操作不方便等缺点，而且因为在测量过程中由于人工操作步骤较多，这对操作人员在专业知识、技能及熟练程度上都要求较高。客观上，这种溶出度测定仪也不能同时测定多组分药物的溶出度。随着大量中药复方药剂的出现，对能快速同时测量多种药物组分的溶出度的药物溶出度仪提出了迫切的要求。本研究介绍了一种利用电荷耦合器件（CCD）作为检测器的新型全自动的药物溶出度测定仪。由于本仪器没有可动部件，使得仪器的测量重现性较高，而且使用寿命长。采用了人工神经网络的方法进行数据模拟，样品无需前处理，可快速又比较准确地同时测得多种药物的溶出情况，给复方药剂的研制提供了一种更有力的手段。

 

　　２  实验部分

　　2.1  仪器与试剂

 

　　自行设计组装的双缸溶出仪;微孔滤器（80μm），氘灯，双路流通池（自行设计）;蠕动泵;光纤;HR2000小型光谱仪（美GOceanOptics公司）;UV240紫外可见分光光度计(日本岛津公司)。扑热息痛标准品、氯唑沙宗标准品（中G药检所）；鲁南贝特（鲁南制药股份有限公司）;盐酸(分析纯)。

 

　　2.2  测量原理

 

　　大多数药物结构中都含有苯环，在240 nm~280 nm光谱区域有吸收。基于药物在紫外区（一般在210 nm~320 nm）有吸收，当蠕动泵把溶出杯中的药液抽提到流通池中后，采集其在210 nm~400 nm处的光谱图（可依不同药物进行调整），因为采用的小型光谱仪（HR2000）所使用的检测器为CCD，因此可以同时进行全谱采集。利用采集的谱图数据通过径向基函数人工神经网络进行预测。利用已知样品进行训练后，即可对未知样品浓度进行测定。

 

　　2.3  仪器结构

 

　　2.3.1  仪器内部整体结构  图1是仪器的结构原理图。仪器的工作流程：自动进样系统把溶出杯中的药液抽提到流通池中，光源发出的光和流通池中的药液作用后经过光纤到达小型光谱仪，由 

 

　　图1  仪器内部整体结构（略）

 

　　Fig.1  Block diagram of the analyzer

 

　　A.光学系统（optical system）; B.自动进样系统（autosampling system）; C.控制与数据处理系统（control and data dealing system）。

 

　　计算机采集谱图，然后再利用matlab语言编制的径向基函数人工神经网络进行数据处理。

 

　　2.3.2  仪器的光学系统  光源(氙灯)发出的光由凸透镜汇聚,经吸收池后照射到狭缝上，透过狭缝的光经由凸透镜汇聚后经光纤到达小型光谱仪，经分光后入射到线阵CCD检测器上，CCD产生的光谱信号由计算机采集并处理。

 

　　2.3.3  仪器的自动进样系统  图2是仪器的自动进样系统示意图。自动进样系统由蠕动泵、微孔滤膜（80 μm）、双通道流通池、溶出杯、步进电机及泵管组成。蠕动泵是整个进样系统的动力源。在蠕动泵的作用下溶出杯中的药液由泵管经过微孔滤膜到达流通池，**后药液流回溶出杯。在经过微孔滤膜时药液中粒径大于80 μm的未溶解药物粒子均可被滤掉， 这就消除了因为大粒子引起的光散射影响。蠕动泵转速为30~120 r/min可调，进样速率为3~90 mL/min可调。流通池是由聚四氟乙烯和石英片构成的（如图3），其光程为2 mm，这样小的光程可以防止因物质吸收太强使得CCD检测器无法测量的情况出现。双路流通池可以在步进电机（M）的带动下自动转换，交替进行检测。
  
　　图2  仪器自动进样系统示意图（略）

 

　　Fig.2  Scheme of autosampling system

 

　　a.溶出杯（dissolution vessel）; b.微孔滤膜（micropore membrane）; c.双路流通池（twochannel flow cell）; d.蠕动泵（peristaltic pump）。 

 

　　图3  流通池示意图（略）

 

　　Fig.3  Scheme of flow cell

 

　　2.3.4  数据处理系统  数据处理系统采用matlab编制的径向基函数人工神经网络系统进行数据处理。利用已知样品对人工神经网络进行训练，训练时的输入矩阵为已知配比、已知浓度的样品的光谱矩阵，训练的目标矩阵为已知浓度。利用训练好的人工神经网络进行未知样品的预测，其输入矩阵为未知药液的光谱矩阵，输出矩阵为预测浓度矩阵。
    
　　3 实际样品分析

 

　　3.1  紫外吸收光谱

 

　　鲁南贝特(又名复方氯唑沙宗)，是一种肌肉松弛及镇痛药。其有效成分为氯唑沙宗和对乙酰氨基酚，含量分别为125 mg和150 mg。分别配置浓度为5 mg/L和6 mg/L的氯唑沙宗和对乙酰氨基酚溶液，在220~340 nm处测定其紫外吸收光谱(图4)。 

 

　　图4  氯唑沙宗和对乙酰氨基酚的吸收光谱（略）

 

　　Fig.4  Spectra of chlorzoxazone and paracetamol

 

　　3.2  神经网络的训练

 

　　按表1中氯唑沙宗和对乙酰氨基酚的配比,加入处方量辅料，利用本装置的光学检测系统进行光谱测量，采集7组数据作为输入矩阵，其相应的氯唑沙宗和对乙酰氨基酚浓度作为目标矩阵对人工神经网络进行训练。

 

　　表1  合成药物浓度（略）

 

　　Table 1  Concentration of synthetic mixture

 

　　3.3  实际药品的测量

 

　　取批号为040823的鲁南贝特2片,采用G标转篮法测定其溶出度。溶剂为01 mol/L HCl溶液，转速为100 r/min，温度为37℃。分别于5、10、20、30、60 min时取样5 mL，过滤，取滤液1 mL，置于50 mL容量瓶中，以01 mol/L NaOH溶液稀释到刻度，用岛津UV240紫外可见分光光度计测量其吸收度，计算溶出度并以此作为对比。再用本仪器进行测量。两者结果的对比如表2和表3所示。从表2和表3可以看到：本仪器具有较好的精密度。

 

　　表2  氯唑沙宗的溶出度测定值（略）

 

　　Tablet 2  Determination results of chlorzoxazone

 

　　表3  对乙酰氨基酚的溶出度测定值（略）

 

　　Table 3  Determination results of paracetamol

 

　　References

 

　　1  Cioffi F J, Abodou H M, Warren A T. J. Pharm. Sci., 1976, 65: 1234

 

　　2  Paul J G, Jung H C, Brian B, Brian B, Dwight S W. Anal. Chim. Acta, 1997, 345: 155~159

 

　　3  Giunchedi P, Scalia S, Maggi L, Conte U. Inter. J. Pharm., 1996, 130(1): 41~47

 

　　4  Legnerov  Z, Huclov  J, Thun R, Solich P. J. Pharm. & Biomed. Analysis, 2004, 34(1): 115~121

 

　　（吉林大学化学学院微分析仪器研究所，吉林省光谱分析仪器工程技术研究中心，长春 130023）