摘要：通过对辅料的选择,工艺的影响,测定条件等方面来分析讨论影响片剂溶出度的因素,提出合适的条件,切实提高片剂的溶出度,从而控制片剂的质量,以利提高片剂的生物利用度。 关键词：片剂；溶出度；影响因素
前言：近二十年来,随着生物药剂学的兴起和发展,人们发现同一药物的不同片剂,虽然主药含量以及崩解度等指标均符合药典规定,但其疗效却有很大的差异。这其中就涉及到药片中药物的溶出(释放)性能,也即溶出度差异的问题。固体口服制剂的生物利用度与药物的溶出度密切相关。
片剂生产中如何解决溶出度问题是质量保证的重要环节。《中G药典》关于溶出度测定从85 年版开始, 为7个品种, 90 年版为44 个(4 个胶囊) , 95 年版127个,**2000年版药典采用溶出度进行制剂质量控制的品种为183个,上升幅度之快,也进一步说明了对片剂进行溶出度测定对稳定制剂内在质量,提高生物利用度的积极意义。下文就影响片剂溶出度的因素进行探讨。 1 处方——辅料的选择
辅料应为“惰性物质”,性质稳定,不与主药发生反应,不影响主药含量测定,对药物的溶出和吸收无不良影响。实际上,辅料的理化性质是影响片剂质量的重要因素,对片剂的性质甚**药效可产生很大的影响,因此应十分重视辅料的选择。 1.2选用优良的填充剂
要求填充剂具有良好的流动性和可压性,并具一定的粘结性,遇体液能迅速崩解。预胶化淀粉为淀粉经水解,保持了淀粉的形状,改善了其可压性、流动性,不改变其崩解性,制成的片剂硬度、崩解性都较好,释药速度快,有利于提高生物利用度。微晶纤维素具有高度可变性,对主药有较大的容纳性,同时有强烈的吸水膨胀作用,能使水分快速进入片剂内部、使片剂内部和外部都迅速崩解,是较为优良的稀释剂、干燥黏合剂和崩解剂[1] 。低取代羟丙基纤维素有较强的亲水性、膨胀性,吸湿性,同时具有较大的表面积和孔隙率,可压性强,易成形,压制片外观整洁美观,硬度大而又崩解迅速,溶出速率高,是优良的崩解剂和黏合剂。乳糖可压性、流动性都很好,制得的片剂光洁美观,释药速度快,对药物含量测定影响很小,对溶出度有好处。G外90%以上片剂都采用乳糖作填充剂。硫酸钙可压性、光洁性好, 与其他辅料间结合紧密,尤其是处方中有中药提取物时,采用硫酸钙作填充剂时,不仅使颗粒成型性改观,也利于中药片的崩解[2] 。
处方中应避免使用糊精,糊精在水中的水解不均匀,不稳定,影响溶出,对某些药物有吸附作用,尤其对于某些小剂量药物,糊精的吸附作用会严重干扰主药的含量测定[3] 。从溶出度角度,处方中凡用糊精,工艺用摇摆式颗粒机的,其溶出度不同程度受到影响。 1.2 采用亲水性粘合剂
采用聚乙烯吡咯烷酮( PVP)作粘合剂制成的颗粒,表面具亲水性,压片后水分易湿润而渗入片剂内部,崩解快,有利于药物的溶出。李宝红等利用PVP制成槲皮素固体分散体,使槲皮素在水中的溶解度增加7 - 110倍[ 4 ] 。而羟丙基甲基纤维素(HPMC)作为粘合剂可降低药物的接触角,使药物易于润湿,故能有效地改变片剂的二次崩解,从而显著提高溶出度[ 5 ] 。
一些采用淀粉浆作粘合剂进行湿法制粒的,则溶出度明显不理想。G内生产的复方磺胺甲噁唑片(Co. SMZ)原用淀粉浆制粒,改用HPMC后,溶出速率从20分的40% - 50%上升**80% ,而G外某些厂家的同类产品也仅为67%左右[ 6 ] 。 1. 3 运用适宜的助流剂
微粉硅胶,即无定形SiO2 ,早期作为吸附剂,吸水、吸油性能好[ 7 ] 。是带负电荷的触变胶,很轻,每1 g其表面积为300 - 350m2 ,体积大。对带正电荷的药物,在药物表面形成负电膜,流动性佳,是亲水性很强的难溶性物质,通过毛细管作用来辅助崩解。 1. 4 添加表面活性剂
采用表面活性剂能增加片剂的润湿性,使水分借毛细管作用迅速渗透到片芯起崩解作用,大大提高片剂的溶出性能,常用的有吐温—80,十二烷基硫酸钠等。难溶性药物一般疏水性强,而表面活性剂分子中有亲水基团和亲油基团,可在固体药物表面吸附,改善药物的疏水性质,使片子达到理想的崩解效果,提高片子的溶出度。但十二烷基硫酸钠具有强碱性,易造成上皮细胞充血、甚**脱落,使用时应考虑其用量。 1. 5 选用优质崩解剂
崩解的作用机理有认为是膨胀作用,有认为是毛细管作用,也有认为是湿润热作用,取得共识的是膨胀和毛细管作用相结合。不论是水溶性还是难溶性药物,其体外溶出与片剂的崩解性能有直接关系,崩解快,有助于制剂中药物的溶出。羧甲淀粉钠(CMS2Na)具有快速吸水膨胀的特点,膨胀率为200% - 300% , 具有良好的崩解性和可压性,能大大加快片子的崩解,很大程度地提高溶出度[ 8 ] 。由于CMS2Na内加时不能产生很好的崩解性,而其在空气中又易吸潮,会降低其膨胀率,因而使用前于80℃烘干。
交联聚乙烯吡咯烷酮( PVPP)流动性好,不溶于水,但引湿性极强。堆密度小,比表面积较大,在片中分散均匀,加上强烈的毛细管作用,水能迅速进入片剂中,促使网络结构膨胀而产生崩解,崩解效果好。郭涛等在麝香保心分散片的制备中,采用PVPP为崩解剂(2 /3内加, 1 /3外加) ,既保证了分散片的崩解,也有利于崩解后颗粒的进一步分散[ 9 ] 。交联羧甲基纤维素钠(CCMC—Na)为水溶性纤维素的醚,引湿性较大,由于交联键的存在,不溶解于水,能吸收数倍量的水膨胀而不溶化,具较好的崩解作用和可压性。孙学惠等在制备单硝酸异山梨酯定时脉冲释放片时发现,以CCMC—Na为崩解剂的速崩后颗粒较细[ 10 ] 。
崩解剂的用量,理论上用量越多,膨胀性越好,但崩解时间不是**短,因为当崩解剂含量超过8%时,片剂内部毛细管变粗,水分的快速渗透反而隔离了周围细孔结构区,使其中的空气不能及时逸出,阻止水分进入细孔区。 2 工艺的影响
范金红等对6种尼莫地平片剂的溶出度比较研究中证明了工艺对片剂溶出度的影响,一般工艺制成的普通片剂普遍存在溶出性能差、生物利用度低的问题,直接影响临床疗效,而采用特殊工艺制成的尼莫地平分散片溶出速率却大大提高[ 11 ] 。 2. 1 粉碎、过筛
原辅料进行微粉化处理,使其达到一定的粒度, 混合后主药含量更为均匀,制得的片剂更为细腻均匀。片剂中有效成分的溶出速率也大为加快,同等重量的药物,粒度越小,表面积越大,溶解越快,细粉比粗粉的**生物利用度能提高20% 。 2. 2 制粒、整粒
药物的颗粒度对于药物的质量有着直接的影响,颗粒度对药物的溶出性能起决定作用。颗粒的粒度、均匀度、流动性影响了片剂的硬度、重量差异和含量均匀度[12 ] 。颗粒的粒度愈小,压出片的硬度愈大,而均匀度、流动性好的颗粒,才能保证重量差异小,药物含量分布均匀,颗粒的第二次崩解好,从而改善药物的溶出性能。采用一步制粒法、湿法混
合制粒则可将混合、制软材、分粒与滚圆制粒一次完成,制得的颗粒大小均匀、外观园整,流动性好,干燥后可得近似球形的细小颗粒,这种颗粒制得的片剂往往片面光洁细腻,药物溶出比较均匀,而采用摇摆式制粒机的工艺由于滚轴往复搓、拌软材,挤压出颗粒,尤其是两侧的长条,制成的颗粒硬度较大,崩解度、释放度、二次崩解均成问题。 2. 3 压片
制得的颗粒压片时应着重于压力、片重、硬度等的调节,压力的大小可改变骨架片的密度,使片剂的比表面积、孔隙率和孔道率发生变化,从而影响药物的释放。一般情况下,压力越大,片剂比表面积、孔隙率及孔径减小,水分子进入片剂内部的速度变慢, 崩解时间延长。但比表面积并不总是随着压力的增大而减小。一些药物片剂存在一个表面积**大时的压力(临界压力) ,在此压力之前加压,主要趋势是颗粒或结晶的破碎,所以压力越大,片剂比表面积越大,吸水速率快,一次崩解快,因而在压片时应着重于压力调整在适宜的度上,以寻求**快的崩解[ 13 ] 。3.实验条件的选择
选择合适的溶出条件 ,可以客观地反映制剂的溶出情况 ,从而恰当地评价制剂质量。由于测试样品在不同溶剂中溶解度有所不同 ,应对规定的溶出介质进行筛选。药物在溶出介质中有一定的溶解度 ,同时对样品的测试无干扰现象 ,取样后 ,可补加等量同温溶出介质。在对两制剂或两种以上制剂与对照药品的溶出度评价中 ,取样的时间选择很重要 ,在溶出度测定中随着溶出时间的增长 ,溶出差异逐渐减小 ,如取样的时间间隔较长 ,有时会出现难以区分溶出差异的情况 ,因此应选择适当的取样间隔 ,才能较全面的比较溶出情况[ 14 ]。不同转速情况下 ,溶出结果会有所不同 ,应选择合适的转速 ,在该转速条件下 ,溶出度结果无影响[ 15 ]。 3.1仪器因素
溶出度测定法是将某种固体制剂的一定量分别置于
溶出仪的转篮 (或溶出杯 )中 ,在 (37 . 0 ± 0 . 5) ℃恒温下 ,在规定的转速和溶出介质中依法操作 ,在规定时间内取样并测定其溶出量[ 1 ]。溶出度检查作为评价药品质量的一个重要指标 ,模拟口服固体制剂在胃肠道环境中的崩解和溶出 ,其重要性不言而喻。
在溶出度测定前 ,必须检查
溶出仪的稳定性、 转速和温度等是否符合要求。①仪器运转时 ,整套装置应保持平稳 ,不能产生明显的晃动或振动 (包括仪器装置所处的环境 )。②转轴应在中心孔并保持垂直状态 ,旋转应平稳无颤动 ,仪器应处于良好的稳定转动状态。③ 检查仪器的实际转速与其仪器的电子显示数据是否一致 ,分别设置转速 50、 100和 150r /min进行测定 ,用经校验的秒表计时 ,记下 2 min转动的次数 ,每 1 min转动次数误差均不得超过 ±4%。④ 调试桨或篮的高度 ,在溶出杯未放入溶出介质时 ,按药典各法的要求 ,调节桨或篮的下端距溶出杯内底部的距离 ,应符合规定。⑤ 设置好温度 ,用经校验的温度计测定溶出杯内溶出介质的温度 ,应能恒定在 (37 . 0 ±0 . 5) ℃, 6个溶出杯内的温度差异应小于 ± 0 . 5 ℃。⑥转篮的处理 ,应用转篮法试验时 ,应注意转篮的洁净程度 ,一般在阳光下观察转篮的空隙是否有堵塞。如有堵塞 ,可采用超声处理或在稀硝酸中煮沸、 再经水中煮沸的办法进行清理 ,否则将影响溶出度数据的准确性 ,尤其在低转速时 ,影响更为明显。同时 ,还应注意试验时应取用干燥的转篮。⑦水浴高度 , 溶出仪外围水浴高度应超过溶出杯里溶出介质液面高度 ,否则将影响溶出杯中溶出液的温度 ,导致结果偏低;尤其是进行缓、控释制剂试验时 ,由于试验时间较长 ,更需注意。 3.1.2溶出仪的校正
溶出仪不仅各项机械性能指标(转速、轴距、高度等 )应符合溶出度检测的规定 ,同时 ,还应定期使用校正片对其性能进行校正。特别是当试验中出现异常情况或检验结果有争议时 ,为保证实验结果的可靠性 ,必须用溶出度校正片对仪器进行校正。溶出度校正片是由美G药典委员会在 20世纪70年代提出的。因为溶出仪仅机械指标符合要求还不够 ,还应采用一定的标准制剂进行校正 ,对数据进行数理统计后必须符合一定的要求。如不符合要求 ,应适当调整仪器的机械部件 ,直**校正片的测定符合规定。我G目前使用的是非崩解型溶出度校正片为水杨酸片。使用溶出度校正片不仅能确定溶出仪的性能状态 ,还能考查实验操作是否规范 ,因此校正片对溶出实验具有非常实用的价值 ,对确定溶出度结果偏差的来源有很大作用。溶出仪在校正后 ,溶出杯需编号配对 ,溶出杯不配套对实验有一定的影响。 3.2 溶出介质的配制与脱气 3.2.1 溶出介质的脱气
溶出度试验规定 ,溶出介质在试验前应进行脱气处理 ,因为介质中的气泡在实验过程中会影响样品的崩解、 扩散和溶出。溶出介质脱气处理对转篮法的影响较明显 ,因为溶液中的气泡会堵塞转篮空隙 ,影响样品溶出 ,而对桨法影响不大。脱气方法一般采用煮沸法、 抽滤法或超声法 ,煮沸法需煮沸15 min再放冷 ,如煮沸时间不足即放冷则除气效果不好。较好的脱气方法是缓慢搅拌下加热**约 41 ℃,在真空条件下再不断搅拌 5 min,或减压抽滤 ,现在已有加热 ,抽真空 ,水循环搅拌一体化的仪器 ,脱气效果较好。
3.2.2配制溶出介质的试剂和试液
若溶出介质为盐酸溶液等酸溶液 ,需在水脱气后冷却**约 37 ℃时配制 ,如先配制再加热脱气会影响酸度。含有有机溶剂的溶出介质更应在脱气后配制。若溶出介质为缓冲液 ,应调节 pH值**规定值 ±0 . 05之内。溶出介质中所用的无机盐或有机溶剂 (乙醇或异丙醇等 ) ,不同厂商的差异不明显 ,而水则由于来源不同 , pH值存在差异 ,对某些品种可能会导致测定结果的差异[ 2 ]。表面活性剂 ,如十二烷基硫酸钠 ( SDS)、 聚山梨酯 80、 溴化十六烷基三甲基铵、 三羟甲基氨基甲烷等 ,因品牌的不同可能导致测定结果的差异较大。笔者发现 ,在部分品种 (如非诺贝特缓释片、 非洛地平缓释片 ) 的溶出度测定中 ,曾有此类情况 ,有时甚**会影响结果的判定。 3.2.3溶出介质的挥发
溶出介质中有机相占比例较大时 ,应注意减少预热和导致试验过程中介质挥发的因素 ,尽量使用密封性良好的溶出仪。 3.3 取样时间和取样量
按规定的取样时间取样 ,从 6个杯中取样的时间应在 1 min内完成 ,自取样**滤过应在 30 s内完成。若手工取样 , 1 min内取 6份溶出液有一定困难 ,可采用每隔 1 min放下一根转杆 ,将供试品逐一放入溶出介质中的方法 ,这样即可按时从容取样。对于缓释控释制剂 ,需多次取样 ,多次取样所量取溶出介质的体积之和应在其总体积的 1%之内 ,如超过总体积的 1%时 ,应及时补充溶出介质或在计算时加以校正。
3.4溶出液的过滤与滤膜的吸附
取样过滤时 ,应注意可能存在的损失。因滤膜与药物间有一个吸附饱和过程,即滤膜只有吸附到一定量之后 ,方能达到饱和、 不再吸附。比如 ,使用同一个滤膜进行 6份样品过滤时 ,往往**个数据偏低 ,这就是由于吸附饱和过程所致。该过程的影响程度与滤膜的品牌和性质 ,药物的理化性质、 是否经微粉化处理等因素有关。对用滤膜过滤时有吸附作用的药品 ,改用其他无吸附的滤材滤过 ,或用适当的方法消除吸附的影响 ,如可将滤膜在沸水中煮沸 1 h,或加大初滤液体积等 ,也可采用样品直接高速离心的方法。判定滤膜吸附与否的方法可采用: ①取对照品溶液 ,经滤膜过滤后,与原溶液进行比较 ,观察测定前后响应值 (吸光度或峰面积 )的变化。②取溶出液过滤 ,舍去不同体积的初滤液后测定 ,观察响应值 (吸光度或峰面积 )的变化 ,了解被测药物与滤膜的吸附情况。③取样后 ,一部分不过滤 ,直接采用高速离心 ,取上清液测定;另一部分采用过滤法 ,取续滤液测定 ,考查两者间测定数据的差异。 3.5 胶囊壳对测定的影响
胶囊壳质量的不同 ,紫外吸光强度也各不相同 ,故在紫外法测定时常常有干扰。笔者在工作中曾多次遇到溶出度均值大于含量 10%～20% (均采用紫外法测定 )的情况,所以在测定胶囊剂的溶出度时 ,应注意胶囊壳对实验结果的影响。校正试验一般采用取 6粒空白胶囊壳 ,置于同一溶出杯内 ,用该品种项下规定体积的溶出介质溶解空胶囊壳 ,并按该品种项下的分析方法测定 ,测得每个空胶囊的空白校正值 ,如校正值大于标示量的 25% ,则实验无效 ,如校正值 ≤2% ,则可忽略不计[ 3 ]。 3.6 溶出液的稳定性
主成分在溶出介质中的稳定性也是一个不容忽视的问题。如溶液稳定性不佳 ,如一些光稳定性、 热稳定性较差的药品 (尼莫地平制剂、 硝苯地平制剂或硝酸甘油制剂等 ) ,应在取样后立即测定。 4.溶出方法的选择
《中G药典 》 2000年版附录溶出度测定方法有转篮法与桨法两种 ,相同转速时 ,转篮法使前期溶出较快 ,而桨法使后期溶出较快 ,分析其原因 ,这可能与片子篮中被篮网磨蚀有关 ,而桨法搅拌力比转篮法大 ,片子崩解后 ,颗粒能较好的悬浮于溶出介质中 ,与溶出介质的有效接触面积大 ,而使后期溶出较快 ,应结合样品的不同特性作有效的选择 ,以反映制剂真实的溶出情况[ 16 ]。
影响片剂溶出度的因素并不是单一的、 独立的,应综合考虑仔细分析 ,根据药物的某些性质 ,通过对两种以上制剂的溶出度评价中 ,筛选出合理的处方和制备工艺 ,从而确保产品的质量。
