片剂的相关知识

一、片剂成型原理：
片剂的成型过程(几种结合力)：
(1)在压力下颗粒shou先发生相对移动或滑动，从而排列的更加合理，然后颗粒被迫发生塑性或弹性变形，使体积进一步变形。
(2)部分颗粒破碎生成大量新的未被污染的颗粒，具有巨大的表面积与表面能，因此表现出较强的结合力以及静电作用力，促使颗粒结合成具有一定孔隙率的片剂。
(3)颗粒受压后发生熔融现象，压力解除后形成“固体桥”。
二、制片的两个重要前提条件：
即用于压片的物料(颗粒或粉末)应具有良好的可压性与流动性。
可压性是指物料在受压过程中可塑性的大小，可塑性大即可压性好，易成型。对于可压性不能满足生产需要的物料，选择可压性好的辅料来调节或改善原物料的可压性。良好的流动性，可保证片剂的分剂量准确。
三、影响片剂成型的主要因素：
1.药物可压性：(比较物料的塑性与弹性)塑性比较大时可压性好，弹性大时可压性差。弹性大小用弹性复原率来表示，即：
弹性复原率 = (Ht-H0)/H0×100%
H0为加压状态下的片剂的高度，Ht压力解除后片剂的高度。
2.药物的熔点及结晶形态：药物的熔点低有利于固体桥的形成，即有利于片剂成型。立方晶系对称性好，表面积大压缩易成型。
3.黏合剂与润滑剂：黏合剂用量大片剂容易成型，但用量过大造成片剂硬度大，使其崩解、溶出困难;疏水性润滑剂用量过多，使粒子间的结合力减弱，造成片剂的硬度降低。
4.水分：颗粒中含有适量的水分或结晶水有利于片剂的成型，但含水量过多会造成黏冲现象。
5.压力：一般情况下，压力增加片剂的硬度会随之增大，但当压力超出一定范围后，压力对片剂硬度的影响减小。另外加压时间延长有利于片剂的成型。
四、片剂的质量问题：
(一)裂片：片剂发生裂开的现象叫做裂片(常发生顶裂或腰裂)
产生原因：
片剂的弹性复原率(与物料性质有关)及压力分布不均匀是主要原因。
另外，粘合剂不当或用量不足、细粉过多、颗粒过干、加压过快均会造成裂片。
解决方法：
换用塑性大的辅料，适度干燥，选择合适粘合剂与用量，减少细粉等。
(二)松片：指片剂的硬度不够，稍加触动即散碎的现象称为松片。
产生原因：
与压力及粘合剂的用量等诸多因素有关。
解决方法：
调整压力和适当增加粘合剂。
(三)粘冲：指片剂表面被冲头粘去一薄层或一小部分，造成片面粗糙不平或有凹痕的现象。
产生原因：
颗粒不够干燥或物料易于吸潮、润滑剂选择不当或用量不足，
以及冲头表面锈蚀或刻字粗糙不光等。
解决方法：
应根据实际情况而定。
(四)片重差异超限：片剂的重量超出药典规定的重量差异允许的范围。
产生原因：
粒的流动性不好;
细粉过多或颗粒不均匀;
加料斗内物料时多时少;
冲头与模孔吻合不好。
解决方法：
改善物料流动性等。
(五)崩解迟缓：指片剂不能在药典规定的时限内完全崩解或溶解
1.崩解机理
(1)片剂中可溶性成分多，因溶蚀而崩解;
(2)“固体桥”溶解，结合力消失;
(3)泡腾剂产气作用;
(4)吸水膨胀(多数片剂)。
(5)润湿热
2.影响崩解的因素
毛细管理论公式：L2 = Rγcosθ/2η.t
式中L：液体渗入毛细管的距离;R：毛细管半径;γ：液体的表面张力;θ:液体与毛细管的接触角;η：液体的黏度，t：时间。由公式可知，影响介质渗入的主要参数有：毛细管数量(孔隙率)、毛细管半径、液体表面张力与接触角。
产生影响的主要因素是以下几方面：
(1)原辅料的可压性：原辅料的可压性好，片剂的崩解性能差，适量加入淀粉可增大片剂的空隙率，增加吸水性，有利于片剂的崩解;
(2)颗粒的硬度：颗粒的硬度小影响片剂的孔隙率，近而影响片剂的崩解;
(3)压片力：压力大，片剂的孔隙率及孔隙径小，片剂崩解速度慢;
(4)表面活性剂：加入表面活性剂，改变物料的疏水性，增加润湿性，有利于片剂的崩解;
(5)润滑剂：使用疏水性强的润滑剂，水分不易进入片剂，不利于片剂的崩解，硬脂酸镁;
(6)粘合剂与崩解剂：粘合力越大，崩解时间越长，黏合剂粘合力大小顺序：明胶>阿拉伯胶>糖浆>淀粉浆。
(7)崩解剂：见崩解剂部分。
(8)贮存条件：贮存环境的温度与湿度影响片剂的崩解。
(六)溶出超限：片剂在规定的时间内未能溶出规定量的药物，即为溶出超限或称为溶出度不合格。
溶出理论：溶出服从Noyes-Whitney方程：dc/dt=kSCs
dc/dt为溶出速度;k为溶出速度常数;s为溶出质点暴露于介质的表面积;cs为药物的溶解度。
由公式说明，产生溶出超限的原因是：崩解迟缓;药物难溶。
解决方法：
(1)物微粉化：s值增大;
(2)制备研磨混合物：疏水性药物与水溶性或亲水性材料研磨混合，改变药物的润湿性;
(3)制成固体分散体：改变药物的粉散状态，s值增大，有利于药物的溶出;
(4)吸附于载体后压片：药物以分子态形式被吸附在载体表面，有利于溶出。
(七)片剂含量不均匀
所有造成片重差异过大的因素，均可造成片剂中药物含量不均匀，此外小剂量片药物含量不均匀的主要原因是：#p#分页标题#e#
1.混合不均匀
(1)主药与辅料量的配比悬殊：
(2)主药与辅料粒子大小相差悬殊：
(3)粒子的表面粗糙不易混匀：
(4)由于颗粒大小不等而对药液的吸收量不同。
2.可溶性成分在干燥过程中的迁移
五、片剂的质量检查： (一)外观
(二)片重差异
重量差异限度与评价标准：
标准：超过限度的片不得多于2片，且1片不得超出限度1倍。糖衣片、薄膜衣片应在包衣前检查片心重量差异。
(三)脆碎度
用Roche脆碎度测定仪，通常脆碎度<1%为合格。
(四)崩解度
1.咀嚼片、缓、控释片，不需要作崩解时限检查。
2.标准：
普通压制片：应在15min内全部崩解
薄膜衣片：应在30min内全部崩解
糖衣片：应在60min内全部崩解
肠衣片：先在盐酸溶液(9→100)中检查2h，每片不得有裂缝崩解或软化现象，于pH为6.8的磷酸盐缓冲液中1h内应全部崩解。
含片：应在30min内全部崩解或溶化。
舌下片：应在5min内全部崩解或溶化。
可溶片：水温15℃~25℃，应在3min内全部崩解或溶化。
结肠定位肠溶片：pH为7.8~8.0的磷酸盐缓冲液中60min内全部释放或崩解。
(五)溶出度或释放度检查
1.溶出度：是指药物从片剂或胶囊等固体制剂在规定的介质中溶出的速度和程度。凡检查溶出度或释放度的制剂，不在进行崩解时限的检查。
2.要求作溶出度检查的片剂：
(1)含有在消化液中难溶的药物片剂;
(2)与其他成分容易发生相互作用的药物片剂;
(3)久贮后溶解度降低的药物片剂;
(4)剂量小，药效强，副作用大的药物片剂。
3.药物的溶出度可以反应药物在体内吸收的情况，药物体外溶出与体内吸收具有相关性。
(六)含量均匀度检查
含量均匀度：是指小剂量或单剂量固体制剂、半固体制剂和液体制剂的每片(个)含量符合标示量的程度。
需进行含量均匀度检查的制剂：
1.片剂、胶囊剂或注射用无菌粉末，每片(个)标示量小于10mg或主药含量小于每片重量的5%者。
2.其他制剂，每个标示量小于2mg或主药含量小于每个重量的2%者，以及透皮贴剂均应检查均匀度。
3.药物的有效浓度与毒副反应浓度比较接近的品种或混匀工艺困难的品种，每片(个)标示量不大于25mg，也应检查均匀度。
4.复方制剂仅检查符合上述条件的组分。
凡进行含量均匀度检查的制剂，不再进行重(装)量差异的检查。
六、常用粘合剂：
某些药物粉末本身具有黏性，加入适当的液体(多为乙醇水溶液)能诱发待制粒物料的粘性以利于制粒的液体，被称为润湿剂;某些药物粉末本身无粘性或粘性较小，需加入淀粉浆等黏性物质，才能使其黏合起来，加入的黏性物质称为黏合剂。它们的作用都是使粉末黏合起来，故总称为黏合剂。
常用粘合剂

种类 主要性能特点
是一种润湿剂，干燥温度高，且
蒸馏水 易被物料吸收，发生润湿不均匀
现象，不适宜单独使用
是一种润湿剂，乙醇浓度增大，
乙醇 润湿后产生的粘性降低，中药浸
膏片常用乙醇作润湿剂 应用 同淀粉（淀粉浆）及乙醇合用，不适于对水敏感的药物。 适用于遇水易分解或遇水粘性太大的药物。常用30～70%浓度乙醇
淀粉在水中受热糊化而得，玉米
淀粉浆
淀粉的完全糊化温度为77℃。
**常用的粘合剂和润湿剂，常用浓度8%～15%，
可用冲浆法（多）和煮浆法制得，**常用浓度为10%，浓度不宜直火加热。
纤维素的羧甲基醚化物的钠盐，
视物料性质而定。
羧甲基纤维素钠（CMC-Na）
溶于水，不溶于乙醇。**好在初步膨化与溶胀时加热60~70℃。黏性较强，注意制得片剂硬度过大或崩解超时限。
常用于可压性较差的药物
羟丙纤维素HPC
纤维素的羟丙基醚化物，易溶于冷水，加热**50℃发生胶化或溶胀现象
既可作湿法制粒的粘合剂，也可作粉末直接压片的干粘合剂
应用于水溶性及水不溶
甲基纤维素 MC
纤维素的甲基醚化物，水溶性好，形成粘性胶体溶液
性物料的制粒中，形成的颗粒压缩成型性好，不随时间变硬
纤维素的甲基醚化物，不溶于水，在乙醇等有机溶媒中溶解度
乙基纤维素EC
较大，用作对水敏感的药物的黏合剂，对片剂的崩解及药物释放起阻滞作用。
羟丙甲纤维素HPMC
纤维素的羟丙甲基醚化物，易溶于冷水，不溶于热水，崩解速度快，溶出快。
常用浓度2～5%，比较新型的粘合剂，作干粘合剂(直接压片）
用于缓、控释制剂的制备
其他黏合剂：5%～20%的明胶溶液;50%～70%的蔗糖溶液;3%～5%的PVP溶液。 冲浆法：淀粉+1-1.5倍冷水→搅匀→冲入全量沸水**半透明糊状(常用于大生产、方便)
煮浆法：淀粉+全量冷水→蒸汽加热→糊化(少用) 七、常用崩解剂：
崩解剂：是使片剂在胃液中迅速裂碎成细小颗粒的物质。 3．2颗粒中油类物料太多，或混合不均匀，减少了颗粒间的粘合力。粘力小，就加大压力造成裂片。
4．原料
4．1富于弹性的物料与纤维性药物例如酵母或植物性药物，本身弹性较强，解压后体积膨胀而裂片。
4．2药物本身的原因，如非那西汀、谷氨酸等药物晶体，粘性极弱，必须破碎晶体，才可能避免裂片。
4．3润滑剂过多，反而会影响裂片，如硬脂酸镁不可超过1%以上。
4．4个别药品如钙克斯片，硬脂酸镁超过0。5%以上反而裂隙片。 粘冲
一、设备原因
1．一般
1．1冲头使用已久，或保管不善，或冲头生锈。
1．2冲头揩拭不彻底，不完全干净，清洁。
1．3冲头有卷边，或破裂。
1．4冲头刻字太深，笔划未成圆钝形具有棱角。
1．5冲头凹度太深了，在顶部容易粘冲。
2．压力
2．1压力不足，造成粘冲。
2．2调压器未锁紧。
2．3换批后未调整压力。
3．其它：
3．1天气潮湿。表面有少量水分附着。
3．2冷设备刚开车时容易粘冲，时间打久了，设备热了，粘冲消失。
3．3室内相对湿度太高，应降低在60%以下。
二、颗粒
1．制粒
1．1颗粒水分未烘干，或部分干，部分湿，特别是沸腾连续干燥，容易造成干湿不均。
1．2沸腾床抽力较大，旋风分离器与布袋除尘器中回收细粉没有烘干。
2．干燥
2．1颗粒太湿，没有烘干，水分超过规定。
2．2干燥温度骤然升高，使颗粒内湿外干。
2．3干燥温度过高药品分解或溶化因而造成粘冲，如阿司匹林、APC。混合制粒时AP共熔。
3．配料
3．1颗粒混合不均匀，干湿不均。
3．2颗粒润滑剂量不足，或选择不适当。
3．3颗粒吸潮，如没有装胶口袋（特别是雨天）。
3．4颗粒放置太久，吸了潮，水分超标。
4．原料
4．1药物本身性质：如柳酸钠片只能用糊精，不能用淀粉，否则粘冲。
4．2个别片剂，如含盐清凉片加入酒石酸在相对湿度75%时压片无问题，若改为枸橼酸则粘冲严重。
4．3个别片剂如敌百虫，受压时即溶化而粘冲，又如红古豆醇酯片也有如此情况。
缺角
一、设备原因
1．一般
1．1中模有部分损坏
1．2上下冲与中模不配合，打出飞边。经振摇后产生缺角。
1．3上或下冲因故损坏，压出片子突出一块。虽不缺角，但也属完整度不好类型。
1．4花盘挡片板安装不当，偏高了，将片子咬缺；
1．5花盘安装不当，移前了，片子还没有完全推出来而撞缺。
1．6下冲升降调整未调整好，下冲过低，出片时撞缺了。
2．其他
2．1用大桶直接接片，片子下落距离过高。
2．2如片子下冲粘冲严重，也易缺角。
二、颗粒
1．一般
1．1颗粒制得不好，如粘合剂不足，淀粉糊不熟，以及搅拌时间不够。
1．2颗粒过于坚硬，压出的片子易碎而缺角。
2．原料
2．1生药纤维弹性较大，如处理不当，则压制片后往往经不起振摇而缺角。
2．2药物本身系晶体，特别是鳞片状晶体，由于晶体表面光滑，降低其粘合能力，即可压性较差，例如非那西汀如不破坏，极易缺角。
毛边
一、设备原因
1．一般
二、颗粒
1．一般情况
1．1颗粒在烘干过程中未烘干，水分较多。
1．2颗粒在存放过程中受潮。
1．3颗粒润滑剂用量太少。
1．4润滑剂选择不当如采用硬脂酸镁的效果就比滑石粉好。
1．5植物纤维性药材，如中草药药片富有弹性，压出片子易产生毛边现象。 1．648%以上就产生毛边。
2．特殊情况
2．1润滑剂本身质量不合格，硬脂酸镁未打粉过筛，造成润滑不良而成毛边。 2．2个别产品如杜米芬喉片不能采用硬脂酸镁作润滑剂，否则失效。采用其他润滑剂如不胺当易易造成毛边。
飞边
一、设备原因
二、颗粒
1．颗粒过湿未烘干，水分超过规定。
2．颗粒吸潮，被挤压，而成飞边。
3．空气湿度太大，使颗粒细粉迅速吸湿而被挤压，形成飞边。
4．整粒时加入挥发油较多，或采用吸油剂不当，或混合不够均匀，使颗粒受压时，易被挤压而成飞边。
不崩解
一、设备原因
二、颗粒
1．制粒
1．1粘合剂粘性太强，或选择不当。
1．2粘合剂用量过多#p#分页标题#e#
1．3搅拌时间太长，颗粒硬度过大
1．4内崩解剂用量太少或不足。
2．干燥
2．1干燥温度过高干燥时间过长影响颗粒过干，过硬，造成加大压力，从而影响崩解
2．2颗粒干燥不充分或不够时间，造成粘性太强。
3．配料
3．1外崩解剂用量不足或不用造成崩解不良。
3．2崩解剂未混合均匀，造成部分片子不崩解。
3．3崩解剂不完全干燥，吸水力不强。如淀粉不干。
4．原料
4．1主料本身粘性太强，崩解选择不当，如四环素。
4．2部分颗粒干燥温度过高面熔融，造成崩解不好，如阿司匹林
4．3部分原料含有结晶水，如温度过高，烤掉结晶水就影响崩解。如SG片。
4．4疏水性润滑剂用量过多，过大就会影响崩解，如硬脂酸镁用量不能过多。
5．特殊情况
5．1粘合剂糊精质量因故变化，如转化率升高合粘性增强，造成大批颗粒崩解不合格，如转化率不够粘性减弱，则造成大批颗粒松片。
5．2个别产品在沸腾床制粒干燥，由于颗粒比烘箱结实，压片时不注意即崩解不合格，如SM2、SMP片，曾出现如此情况。
重申差异不合格
一、设备原因
1．冲头
1．1下冲长短不一，打出片子有轻有重
1．2下训因故下得不好，装量减少
1．3重量调节器设计不善
2．压力
2．1加颗粒时未经常保持漏斗装满，未保持一定压力，造成填充有紧有松。
2．2长期不加颗粒，加粒时又加太满。
3．漏斗，花盘
3．1漏斗打空，压力减少，填充度减少，**后颗粒越来越少。
3．2花盘堵塞，或漏斗颗粒架桥。
3．3双轨道片机，这边堵了，那边没有堵。
3．4打0。5G左右大片时，车速过快，中模未装满。
3．5设备本身问题，如老式33型压片机片子极易跳入花盘。