维生素

**章 绪论

 

近年来, 维生素B12的研究受到了G内外医药界的重视，由于其价格低廉，在广大的中小城镇有着稳定的销售市场，维生素B12系列产品的扩产发展，应在提高维生素B12的技术含量、生产水平和技术经济指标的基础上，采取竞争有序的良性发展。 应注重工艺改革，采用新技术、新方法、新设备，提高产品的收率。另外，应加大维生素B12的开发。在生产环节上注重提高产品质量，降低生产成本，从而降低药价，让利于民，提高产量和市场竞争力，这也是项目决策的重要组成部分。

 

一. 维生素B12片简介

 

1.药品名称以及通用名：维生素B12片，其化学名为Coα-[α-(5，6二甲基苯并

咪唑基)]—Coβ氰钴酰胺。

2.药品性状：本品为糖衣片，除去糖衣后显粉红色。

3.药理作用：维生素B12在体内转化为甲基钴胺和辅酶B12产生活性，甲基钴胺参与叶酸代谢，缺乏时妨碍四氢叶酸的循环利用，从而阻碍胸腺嘧啶脱氧核苷酸的合成，使DNA合成受阻，血细胞的成熟分裂停滞，导致巨幼细胞贫血；辅酶B12促进脂肪代谢的中间产物甲基丙二酰辅酶A转变成琥珀酰辅酶A参与三羧酸循环，人体缺乏时引起甲基丙二酸排泄增加和脂肪酸代谢异常，同时影响神经髓鞘脂类的合成及维持有鞘神经纤维的正常功能，出现神经损害的临床症状。

4.功能主治：用于巨幼红细胞性贫血。

5.用法用量：口服，一日25μg-100μg或隔日50μg-200μg分次服用或遵医嘱。

6.不良反应：有低血钾及高尿酸血症等不良反应报道。

7.注意事项：

a、利伯病(Leber′s disease)即家族遗传性球后视神经炎及抽烟性弱视症。血清中维生素B12异常升高，如使用维生素B12治疗可使视神经萎缩迅速加剧，但采用羟钴胺则有所裨益。

b、痛风患者如使用本品，由于核酸降解加速，血尿酸升高，可诱发痛风发作，应加注意。 c、神经系统损害者，在诊断未明确前，不宜应用维生素B12，以免掩盖亚急性联合变性的临床表现。

d、维生素B12缺乏可同时伴有叶酸缺乏，如以维生素B12治疗，血象虽能改善，但可掩盖叶酸缺乏的临床表现；对该类患者宜同时补充叶酸，才能取得较好疗效。

e、维生素B12治疗巨幼细胞性贫血，在起始48小时，宜查血钾，以便及时发现可能出现的严重低血钾。

f、抗生素可影响血清和红细胞内维生素B12测定，特别是应用微生物学检查方法，可产生假性低值，在治疗前后，随访测定血清维生素B12时，应加注意【1】。

 

二. 维生素B12片市场现状分析

 

维生素B12（氰钴胺）是一种含钴的水溶性维生素，为深红色结晶或结晶粉末。维生素B12具有广泛的生理作用，它参与体内甲基转换及叶酸代谢，促进神经髓鞘中脂蛋白的形成，保持中枢神经和外周有髓鞘神经纤维的功能完整，参与广泛的蛋白质及脂肪代谢等。

近年来，G内外市场对维生素B12的需求日益增长，我G生产和出口连年大幅增加，中G对维生素Ｂ12需求转旺，平均年增幅超过两位数。长期以来，维生素Ｂ12的临床用药量平稳，没有大的起伏。它还和其他维生素一起构成多种维生素产品，做为OTC药物、保健食品广为销售。如中G市场上的施尔康、善存、21金维它等各种中外品牌的产品，这方面用量也不小。目前维生素Ｂ12已列入中G基本医疗保险药品目录中的甲类品种。据统计，它在中G大城市医院的用药普及率已达到90%--100%。

维生素B12在临床上主要用于治疗恶性贫血，亦与叶酸合用于治疗各种巨幼细胞贫血、抗叶酸药引起的贫血及脂肪泻等。它也用于治疗神经系统疾病如神经炎、神经萎缩等，还用于治疗肝脏疾病如肝炎、肝硬化等。

在G外，维生素B12除了用于医药方面，还大量应用于动物饲料、营养补充剂和食品加工，如维生素强化面粉、再制食品、婴儿食品等。美G市场上的维生素B12药用约占40%，饲料用约占36%，食品用约占24%。

2010年维生素B12前三季度，我G维生素B12产量为13.74吨，同比增长63.39%。河北省维生素B12产量为8.67吨，同比增长23.62%，占全G生产总量的63.1%，与去年同期相比所占比重减少了20.3个百分点。#p#分页标题#e#

维生素B12的出口情况，如图（1）2010年前三季度维生素B12出口2.48吨，同比下降62.92%，出口金额4382.3万美元，同比增长33.54%。从出口值月度走势来看，1—7月份基本呈现持续上扬的走势，8月份大幅下跌，环比下降38.42%，9月份与8月份基本持平【3】【2】 。

图（1）2010年前三季度河北省维生素B12出口值走势图

 

维生素B12出口市场排在前五位的分别是美G、印度、欧盟、日本和东盟。对上述市场的出口金额分别为1582.57万美元、1146.76万美元、418.61万美元、327.92万美元和200.01万美元，同比分别增长16.07%、47.61%、19.85%、73.44%和52.39%。对上述市场的出口额占该产品出口总值的83.88%。美G、印度和欧盟是我省该产品的传统出口市场和主要出口市场，全年出口金额占该产品出口总值的71.84%。前三季度我省维生素B12出口态势良好，各大出口市场均出现不同幅度的增长。

 

三. 维生素B12片生产现状分析

 

就生产而言，原有的生产工艺已不能适应市场竞争的需要，因此，工艺处方的改进势在必行。目前工艺处方中所存在的主要问题是脆碎度不合格和溶出度较低，生产中旧方案制完粒后shou先其细粉过多对压片要求过高，出现的问题有装量不稳导致有些片超上限，或低于下限，压片过程中甩细粉多，易造成浪费，且脆碎度在边缘，溶出度过低药效过低。生产的现状导致成本的升高，对于人力，财力，物力，都是一种无须的浪费，对于吸湿性物一次制粒不成功，由于吸湿会导致粒度过硬无法压片，使整批物料丢失。由于上述原因我就此方面进行了处方的改进，用**低的成本来改善上述问题。通过各种方法的比较，我认为使用不同的粘合剂（原有粘合剂为淀粉改用HPMC粘合剂粘度的增加将伴随液体桥机械强度的增强而导致颗粒均匀）改变外加辅料的用量将影响到维生素B12片的溶出度，（选定3%羟甲纤维素为粘合剂, 2%羧甲基淀粉钠为崩解剂，溶出度可达95%以上）。维生素B12片的脆碎度不够,可以由以下几方面来改善:

1、提高黏合剂的浓度或改用黏合性更强的黏合剂；

2、用更细的筛子治粒，24目筛网较20目可明显提高脆碎度；

3、干燥温度的不同将影响到它的脆碎度（湿颗粒的干燥：湿颗粒制成后，应立即干燥，以免结块或受压变形。干燥温度由原料性质而定，一般以50～60℃为宜。一些对湿热稳定的药物为缩短干燥时间，干燥温度可适当增高到80～100℃）这样设计处方组成和工艺路线简便易行，生产成本低，容易达到预期的实验效果。从而转入到大生产中应用。从本质上提高其在市场上的竞争力。

为此，我将“维生素B12片工艺处方的改进”做为题目。在此次论文中，我努力将生产实际中的问题和本改进联系起来，使企业减少成本，提高物料利用率。我相信在以后的工作中会做地更好并开拓创新，使企业更好的发展，希望在此基础上进行进一步的研究与改进。

第二章 维生素B12生产工艺处方

 

目前生产维生素B12片影响因素较大的是萃取度和溶出度，因此，为了解决维生素B12片由于处方不合理引起的脆碎度不合格和溶出度低问题，对维生素B12片进行了工艺处方设计。既要保证溶出度数值要高，又要保证脆碎度数值要低。为了解决这些问题，我选择了两条工艺路线：#p#分页标题#e#

一.路线一的主要原料及工艺 【4】

工艺一的用料：维生素B12，内辅料，粘合剂E,外加辅料C（浓度1%）。

主要操作步骤：操作时，根据处方把主料和各种辅料加入制粒容器中，盖上盖，先搅拌混合2-3分钟，待混合均匀后再分批加入粘合剂容液，在高速旋转的搅拌器的作用下将物料翻动、混合，一般经10-20分钟即可得到较均匀的粒子。制粒完成后，将湿颗粒在不同温度下进行干燥，**后过18目筛进行整粒。

二.路线二的主要原料及工艺

工艺二的用料：维生素B12，内辅料，粘合剂F,外加辅料C（浓度2%）。

主要操作步骤：操作时，根据处方把主料和各种辅料加入制粒容器中，盖上盖，先搅拌混合2-3分钟，待混合均匀后再分批加入粘合剂容液，在高速旋转的搅拌器的作用下将物料翻动、混合，一般经10-20分钟即可得到较均匀的粒子。制粒完成后，将湿颗粒在不同温度下进行干燥，**后过18目筛进行整粒。

按路线一、路线二处方及工艺分别连续进行多次实验，对颗粒粒度分布情况进行对照如表1。

表1 颗粒粒度分布情况对照表

通过比较可以看出路线一的颗粒软，细粉多，颗粒粗细分布不均匀，而路线二颗粒粗细比较均匀,基本上接近于正态分布,较为理想,60<G<32的颗粒由方法一的26.33%提高到47.57%，而120<G<80

 

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的颗粒由方法一的19.43%下降到5.33%，从根本上克服了由于颗粒不整齐，偏软，细粉多的弊端，颗粒质量大大提高。

三. 溶出度、脆碎度情况分析 【5】

表2 工艺路线表

 

按方法一、方法二处方及工艺路线分别连续实验三个批次，对颗粒粒度分布情况、压片、溶出度、脆碎度情况等进行分析总结，寻求**佳处方，提高产品的一次合格率。

实验中使用不同的粘合剂，改变外加辅料的用量将影响到维生素B12片的溶出度，干燥温度的不同将影响到它的脆碎度，这样设计处方组成和工艺路线简便易行，生产成本低，容易达到预期目标。

对颗粒粒度分布情况的数据和图表进行分析比较，可以看出方法二颗粒粗细比较均匀,基本上接近于正态分布,较为理想,60#<G<32#的颗粒 由方法一的26.33%提高到47.57%，而120<G<80的颗粒由

方法一的19.43%下降到5.33%，从根本上克服了由于颗粒不整齐，偏软，细粉多的弊端，颗粒质量大大提高。用高速压片机分别对方法一、方法二的颗粒进行压片，对它们的溶出度和脆碎度情况进行比较，由图表和数据可以看出方法二的颗粒整齐、细粉少，颗粒粒度符合正态分布，适合于高速压片机生产，对由方法二小试的片子进行加速实验考察。三个月后的溶出度、脆碎度数据考察结果脆碎度平均值为0.31%，溶出度平均值为96.1%，这说明由方法二生产的片子，在有效期内质量稳定，各项指标均符合中G药典2000年版及企业内控质量标准，因此，将方法二处方工艺向大生产推广移植。 将方法二处方工艺向大生产推广移植，对大生产结果中的颗粒粒度分布情况，溶出度、脆碎度情况进行统计，可以看出方法二工艺适合于生产，且质量稳定，重现性好。

 

通过分析讨论得出：#p#分页标题#e#

1、路线一的颗粒流动性差，颗粒软，细粉多，颗粒分布不均匀，高速压片机压片时甩细粉多，易造成浪费，且脆碎度在边缘。

2、路线二的颗粒粒度符合正态分布，制粒操作简单，适合高速压片机生产，通过大量生产证明，溶出度、脆碎度均符合中G药典及企业内控标准，且质量稳定，操作易控制，包装成品质量优级。

3.生产中使用不同的粘合剂，改变外加辅料的用量将影响到维生素B12片的溶出度，干燥温度的不同将影响到它的脆碎度，这样设计处方组成和工艺路线简便易行，生产成本低，容易达到预期目标。

4、大生产采用路线二工艺处方及工艺路线，通过大量生产证明，制粒易于操作，颗粒整齐、细粉少，适合于高速压片机生产，甩细粉少，减少浪费，且易于包装，有利于提高成品率，使产品一次合格率达100%。同时通过留样及加速实验考察，结果质量稳定，均符合企业内控标准。

参考文献

 

[1] 文生,李安良主编. 药物化学. 第三版 北京：北京高等教育出版社2006：616

[2] 中G饲料行业信息网。 2010年版

[3] **实,夏书月,**鲁宁等.药理学 北京：人民卫生出版社1999，19（8）：457-458

[4] 李军,谭会洁. 维生素B12的医疗保健作用 山东医药工业出版社2000，19（4）：24-26

[5] 全G中等卫生学校试用教材《药物化学》编写组．药物化学[M]．第1版．成都：四川科学技术出版社，1980：255

[6] G家药典委员会．中华人民共和G药典（二部）[M]．北京：化学工业出版社，2005：668