目 录
摘要 ........................................................................................................3
**章 绪论............................................................................ ..............4
**节 头孢克肟的基本信息.......................... ................ ........... ....4
Ⅰ 头孢克肟的药理毒理...............................................................4 Ⅱ 头孢克肟的适应症................... ........................ ......................4 Ⅲ 头孢克肟的不良反应...............................................................5
第二节 关于头孢克肟的产品............................................................5
第三节 头孢克肟的药理作用及市场竞争.... ...................................7 Ⅰ 头孢克肟的药理作用................................................................7 Ⅱ 头孢克肟的市场竞争................................................................8
第二章 头孢克肟的质量鉴定...................... ..................................10
Ⅰ 头孢克肟口腔崩解片的溶出度测定........................................10
Ⅱ 头孢克肟口腔崩解片的崩解时限..............................................12 Ⅲ 头孢克肟口腔崩解片的含量测定..............................................12 Ⅳ 讨论……………………………………………………………..15 参考文献......................................................................... .....................16
头孢克肟【Cefixime (Cefspan)】别名：氨噻肟烯头孢菌素、世福素、达力芬。白色**淡黄色结晶性粉末，无味，具轻微特异臭，易溶于甲醇、二甲亚砜，略溶于丙酮，难溶于乙醇，几不溶于水、醋酸乙酯、乙醚、己烷中。本文针对头孢克肟口腔崩解片的质量标准进行了一系列试验，其中采用桨法及紫外-可见分光光度法测定其溶出度，利用自制崩解装置测定其体外崩解时限;采用高效液相色谱法测定其含量。【关键词】 头孢克肟、紫外-可见分光光度法高效液相色谱法、口腔崩解片
**章 绪论
**节 头孢克肟的基本信息
一、 头孢克肟的药理毒理
本品为第三代口服头孢菌素，通过抑制细菌细胞壁的合成而起杀菌作用。对多数B-内酰胺酶稳定，许多产青霉酶和头孢菌素酶菌株仍对本品敏感。头孢克肟在体外和体内对革兰氏阳性球菌如肺炎球菌、化脓性链球菌，革兰氏性阴性杆菌如流感杆菌（包括产酶株）、卡他莫拉菌（包括产酶株）、大肠杆菌、奇异变形杆菌、淋球菌（包括产酶株）均具有良好抗菌作用。头孢克肟在体外对肺炎球菌、副流感杆菌、普通变形杆菌、肺炎克雷伯杆菌、多杀巴斯德菌、普罗威登菌、沙门菌属、志贺菌属、粘质沙雷菌、异型枸橼酸菌亦具抗菌活性，但其临床有效性尚未确立。本品对葡萄菌抗菌作用差，对铜绿假单胞菌、肠杆菌属、脆弱拟杆菌、梭菌属等无抗菌作用。药代动力学：口服本品后约40%-50%吸收。口服后血药浓度达峰时间为2-4小时。血清蛋白结合率为70%。表观分布容积为0.11L/kg。半衰期为3~4小时。口服后体内分布良好，可通过胎盘进入胎儿循环。24小时内约20%给药量经尿排出。血液透析或腹膜透析不能清除本品。#p#分页标题#e#
二、 头孢克肟的适应症
本品适用于敏感菌所致的咽炎、扁桃体炎、急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、中耳炎、尿路感染、单纯性淋病（宫颈炎、尿道炎）等。
三、 头孢克肟的不良反应
头孢克肟不良反应大多短暂而轻微。**常见者为胃肠道反应，其中腹泻16%、大便次数增多6%、腹痛3%、恶心7%、消化不良3%、腹胀4%；发生率低于2%的不良反应有皮疹、荨麻疹、药物热、瘙痒、头痛、头昏。实验室异常表现为一过性ALT、AST、ALP、LDH、胆红素、BUN、Cr升高，血小板和白细胞计数一过性减少和嗜酸性粒细胞增多，直接Coombs试验阳性等。
第二节 关于头孢克肟的产品
一、分散片制剂
本品适用于支气管炎、支气管扩张症，慢性呼吸系统感染疾病的继发感染，肺炎；肾盂肾炎、膀胱炎、淋球菌性尿道炎；胆囊炎、胆管炎；猩红热；中耳炎、副鼻窦炎。
二、胶囊制品
本品适用于敏感菌所致的咽炎、扁桃体炎、急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、中耳炎、尿路感染、单纯性淋病（宫颈炎、尿道炎）等。
三、口含片
a.制法
将头孢克肟、蔗糖粉末加入适量甲醇中，在60℃～65℃水浴中加热**完全溶解后加入处方量的PVP并搅拌使其溶解；使用吹风机不断挥干甲醇**糊状，制成固体分散体。将固体分散体与60℃减压干燥4h后取出研碎。然后继续干燥2h，所得粉末过18目筛，加入适当润滑剂，混匀压片，即得头孢克肟口含片。
b.讨论
固体分散体中药物的分散状态是质量评价的重要项目。由于固体分散体在贮存过程中存在老化问题，因而稳定性的检查以及与药物分散状态密切相关的溶出度或溶出速率的体外试验以及体内生物利用度试验均是固体分散体的研究项目。
头孢克肟受温度影响较大，故干燥时采取真空干燥法，温度控制在60℃～65℃范围。
由于头孢克肟在乙醇的溶剂中溶解度小，工业生产成本太高；而在甲醇中又很好的溶解性，故将蔗糖粉溶于甲醇，并测定其甲醇残留量。
用该方法制备的口含片工艺简单，适用于工业化生产。同时本研究也为头孢克肟的新剂型提供一种新方向。
第三节 头孢克肟的药理作用及市场竞争
Ⅰ 头孢克肟的药理作用
本品为广谱第三代头孢抗菌素。大多数革兰氏阴性(G-)需氧菌对CFX敏感，而产酶和不产酶的金葡菌、表皮萄葡球菌则不敏感。另外，CFX对肠道球菌及拟杆菌属作用很弱，对假单孢菌属如绿脓杆菌基本无效。Krepil等人将CFX与头孢氨苄(CPL)头孢克罗(CC)以及奥格门汀(Au)等口服抗生素的抗菌作用进行了比较，CFX对大肠杆菌、肺炎杆菌和伤寒杆菌的作用比CC和Au强 8～10倍。#p#分页标题#e#
CFX对各种细菌产生的β-内酰胺酶高度耐受，因而对粘膜炎布兰汉氏球菌及流感嗜血杆菌相当敏感。
口服片剂只能吸收40％～50％并且缓慢；口服悬浮液吸收较迅速完全。口服50mg、100mg和200mg，4小时后血浓度分别为0.69、
1.13和1.95μg/mL。
口服CFX片剂100mg，200mg，400mg后，峰浓度分别为1.4μg/ml，
2.63～2.92μg/ml，3.85～4.84μg/ml。达峰时间平均为3～4h。饱腹时，血药和尿药峰浓度基本无变化，食物可使达峰时间略延迟。CFX的t1/2为3～4h，比其它口服头孢菌素显著延长。本品生物利用度为45％。
CFX广泛分布于全身组织，6名健康志愿者口服400mg后 6～7h，平均组织峰浓度为3.3μg/ml，胆汁中为190μg/ml，前列腺为0.83 μg/ml。在痰液、扁桃体、中耳分泌物、胆汁中分布良好。
CFX 32～50％以原形药物从尿中排泄，而头孢克罗、头孢氨苄和头孢拉定的原形尿排泄为80％～100％。当病人肌酐清除率低于20ml／min时，CFX的肾清除率可降低50％以上，t1/2可增**11h。CFX在粪便中的浓度很高，说明口服吸收弱。Faulkner RD等对年青人(18～35)岁和老年差别不显著，不必调整剂量。目前尚未发现 CFX明显的药物相互作用。Ⅱ 头孢克肟的市场竞争
头孢克肟行业市场竞争分析报告主要分析要点包括：
1）头孢克肟行业内部的竞争。导致行业内部竞争加剧的原因可能有下述几种：
一是行业增长缓慢，对市场份额的争夺激烈；二是竞争者数量较多，竞争力量大抵相当；
三是竞争对手提供的产品或服务大致相同，或者只少体现不出明显差异；
四是某些企业为了规模经济的利益，扩大生产规模，市场均势被打破，产品大量过剩，企业开始诉诸于削价竞销。
2）头孢克肟行业顾客的议价能力。行业顾客可能是行业产品的消费者或用户，也可能是商品买主。顾客的议价能力表现在能否促使卖方降低价格，提高产品质量或提供更好的服务。
3）头孢克肟行业供货厂商的议价能力，表现在供货厂商能否有效地促使买方接受更高的价格、更早的付款时间或更可靠的付款方式。
4）头孢克肟行业潜在竞争对手的威胁，潜在竞争对手指那些可能进入行业参与竞争的企业，它们将带来新的生产能力，分享已有的资源和市场份额，结果是行业生产成本上升，市场竞争加剧，产品售价下降，行业利润减少。
5）头孢克肟行业替代产品的压力，是指具有相同功能，或能满足同样需求从而可以相互替代的产品竞争压力。
头孢克肟行业市场竞争分析报告是分析头孢克肟行业市场竞争状态的研究成果。市场竞争是市场经济的基本特征，在市场经济条件下，企业从各自的利益出发，为取得较好的产销条件、获得更多的市场资源而竞争。通过竞争，实现企业的优胜劣汰，进而实现生产要素的优化配置。研究头孢克肟行业市场竞争情况，有助于头孢克肟行业内的企业认识行业的竞争激烈程度，并掌握自身在头孢克肟行业内的竞争地位以及竞争对手情况，为制定有效的市场竞争策略提供依据。#p#分页标题#e#
Ⅱ 头孢克肟的市场竞争
头孢克肟行业市场竞争分析报告主要分析要点包括：
1）头孢克肟行业内部的竞争。导致行业内部竞争加剧的原因可能有下述几种：
一是行业增长缓慢，对市场份额的争夺激烈；二是竞争者数量较多，竞争力量大抵相当；
三是竞争对手提供的产品或服务大致相同，或者只少体现不出明显差异；
四是某些企业为了规模经济的利益，扩大生产规模，市场均势被打破，产品大量过剩，企业开始诉诸于削价竞销。
2）头孢克肟行业顾客的议价能力。行业顾客可能是行业产品的消费者或用户，也可能是商品买主。顾客的议价能力表现在能否促使卖方降低价格，提高产品质量或提供更好的服务。
3）头孢克肟行业供货厂商的议价能力，表现在供货厂商能否有效地促使买方接受更高的价格、更早的付款时间或更可靠的付款方式。
4）头孢克肟行业潜在竞争对手的威胁，潜在竞争对手指那些可能进入行业参与竞争的企业，它们将带来新的生产能力，分享已有的资源和市场份额，结果是行业生产成本上升，市场竞争加剧，产品售价下降，行业利润减少。
5）头孢克肟行业替代产品的压力，是指具有相同功能，或能满足同样需求从而可以相互替代的产品竞争压力。
头孢克肟行业市场竞争分析报告是分析头孢克肟行业市场竞争状态的研究成果。市场竞争是市场经济的基本特征，在市场经济条件下，企业从各自的利益出发，为取得较好的产销条件、获得更多的市场资源而竞争。通过竞争，实现企业的优胜劣汰，进而实现生产要素的优化配置。研究头孢克肟行业市场竞争情况，有助于头孢克肟行业内的企业认识行业的竞争激烈程度，并掌握自身在头孢克肟行业内的竞争地位以及竞争对手情况，为制定有效的市场竞争策略提供依据。第二章 头孢克肟的质量鉴定
一、仪器
①电子分析天平
②高效液相色谱仪;色谱柱为Hypersil C18柱(4.60 mm × 250 mm，5 μm)
③紫外—可见分光光度计
④ZRS8G智能溶出仪
⑤ZB2型智能崩解仪
⑥DL360A超声波清洗器(功率500 W，频率40 kHz)。
二、试剂与试药
头孢克肟口腔崩解片(自制，规格：0.1 g·片-1)
头孢克肟对照品(自制，以无水物计含量为88.9%，符合要求) 乙腈、甲醇和甲酸为色谱纯，其余试剂均为分析纯。#p#分页标题#e#
三、方法与结果
Ⅰ、 溶出度测定
a.测定波长的选择
精密称取头孢克肟对照品适量，用磷酸盐缓冲液（pH=6.5） [取磷酸二氢钾溶液(17→3 500)，用磷酸氢二钠(7→1 000)调pH值**
6.5]超声处理使溶解，稀释成每1 mL含头孢克肟10 μg的溶液。按紫外—可见分光光度法(中G药典2010年版二部附录ⅣA)，在200～350 nm的波长范围内进行扫描，得出头孢克肟在288 nm 波长处有**大吸收。另取处方量的辅料溶解过滤后同法测定，结果显示辅料在288 nm的波长处无干扰。因此选用288 nm为测定波长。
b.标准曲线的制备
精密称取经105 ℃干燥**恒重的头孢克肟对照品适量，用pH 6.5磷酸盐缓冲液配制成75 μg·mL-1的溶液，摇匀。分别精密量取1、2、3、5、10、15、20 mL置50 mL容量瓶中，用pH 6.5磷酸盐缓冲液定容后摇匀。经0.45 μm 微孔滤膜滤过，在288 nm 波长处测定其吸光度。以吸光度(A)对质量浓度(ρ)进行线性回归，回归方程为A=0.0372ρ-0.0056，r=0.999 5。结果表明头孢克肟在3.0～22.5 μg·mL-1范围线性关系良好。
c.溶出度的测定
取本品，按溶出度测定法(中G药典2010年版二部附录ⅩC第二法)，以pH 6.5磷酸盐缓冲液 1000 mL为溶剂，转速为100 r·min-1，温度(37±1)℃，依法操作，分别于5、10、15、20、25、30 min时，取溶液5 mL(每次取液后,均补加pH6.5磷酸缓冲液5 mL)，滤过，精密量取续滤液适量，用pH 6.5磷酸盐缓冲液稀释成每1 mL中约含头孢克肟10 μg的溶液，作为供试品溶液。另取头孢克肟对照品适量，用溶出介质制成每1 mL中含头孢克肟10 μg的溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液，按紫外可见分光光度法(中G药典2010年版二部附录ⅣA)，在288 nm波长处分别测定其吸光度，分别计算每片在各时间点的累积溶出量。3批头孢克肟口腔崩解片累积溶出量结果见表1。由结果可知，当溶出时间为10 min时累积溶出量超过80%，30 min时溶出量超过98%。3批样品的溶出度均符合规定。表1 头孢克肟口腔崩解片累积溶出量
Ⅱ、崩解时限
由于本品崩解过快，故无法用普通崩解仪进行测定。按照规定[5]自制体外崩解装置，即10 mL干燥烧杯，悬挂1个自制26目工业筛篮[筛孔内径(710± 24.5)μm]。取本品1片，置已于(37±1)℃水浴中预热的10 mL干燥烧杯的筛网上，滴加(37±1) ℃ 的水2 mL，静置，观察**药片完全崩解并能全部通过26目筛的时限，不得超过1 min。共取3批样品，每批分别测定6 片。结果3批口腔崩解片的平均崩解时间分别为38、42、36 s。
重量差异 参照《中G药典》2010年版附录ⅠA片剂的重量差异检查要求：片重0.25 g，其重量差异限度为±0.75 %。分别检查3批样品重量差异，结果均符合规定。
Ⅲ、头孢克肟口腔崩解片的含量测定
a.色谱条件
色谱柱Hypersil C18(4.60 mm × 250 mm，5 μm);流动相：以四丁基氢氧化铵(取10%四丁基氢氧化铵溶液25 mL，加水1 000 mL，摇匀，用1.5 mol·L-1磷酸溶液调节pH**7.0)乙腈(体积比80∶
20);检测波长：254 nm;流速：1.0 mL·min-1;进样量：10 μL;温度：30 ℃。#p#分页标题#e#
b.对照品溶液的制备取头孢克肟对照品约100 mg，精密称定，置100 mL量瓶中，用pH7.0磷酸盐缓冲液(取磷酸6.8 mL加水300 mL，混匀，用10 mol·L-1的NaOH调节pH**7.0， 加水稀释**1 000 mL，混匀)溶解并稀释**刻度，摇匀，作为对照品贮备液。精密吸取头孢克肟对照品贮备液适量，加pH7.0磷酸盐缓冲液制成每1 mL含头孢克肟200 μg的溶液，即为对照品溶液。
c. 供试品溶液的制备
取样品20片，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于头孢克肟200 mg)，置100 mL量瓶中，加pH7.0磷酸盐缓冲液60 mL，振摇使头孢克肟溶解，再加pH7.0磷酸盐缓冲液稀释**刻度，摇匀，滤过，弃去初滤液，精密量取续滤液10 mL，置100 mL量瓶中，加pH7.0磷酸盐缓冲液稀释**刻度，摇匀，经0.45 μm 微孔滤膜滤过，即得。
d.阴性对照溶液的制备
除不含头孢克肟外，其余按处方比例制备缺头孢克肟的阴性对照品，按“2.4.2”项下方法制备阴性对照溶液。
e. 专属性试验
精密吸取对照品溶液、供试品溶液、阴性对照溶液各10 mL，分别注入高效液相色谱仪，按照上述色谱条件进行测定。结果显示阴性对照对头孢克肟测定无干扰。结果见图1。
f.标准曲线的绘制
分别精密量取对照品储贮备液1、2、3、5、10、15、20 mL，置50 mL容量瓶中，用pH 7.0磷酸盐缓冲液溶解并稀释**刻度，摇匀。分别精密吸取10 μL进样，测定峰面积。以峰面积(A)与头孢克肟质量浓度(ρ)进行线性回归，得回归方程为： A=20.6ρ-76.3，r=0.999 2，结果表明头孢克肟在20～400 μg·mL-1范围内，与色谱峰面积呈良好的线性关系。
g.精密度试验
取头孢克肟对照品溶液10 μL，重复进样5次，峰面积的RSD为0.32%。
h.重复性试验
取同一批号的头孢克肟口腔崩解片，称取5份，按“2.4.3”项下方法处理并进样测定，头孢克肟峰面积的RSD为2.02%，表明本方法重复性良好。
i. 稳定性试验
按“2.4.3”项下制得供试品溶液，按“2.4.1”项下方法于0、2、4、6、8、12、24 h进样，测得头孢克肟峰面积的RSD为1.88%，表明供试品溶液在24 h内稳定。
j.加样回收率试验
精密称取头孢克肟对照品9份(约45、57、68 mg各3份)，按处方比例加辅料置100 mL容量瓶中，按 “2.4.3”项下自“加pH7.0磷酸盐缓冲液60 mL”后步骤进行制备，依法测定，并计算回收率。结果见表2。
k. 样品的测定
取不同批号的头孢克肟口腔崩解片各20片，精密称定，研细，称取适量，按“2.4.3”项下方法处理并按“2.4.1”色谱条件进样测定，以外标法计算样品中头孢克肟的含量。3批样品含量测定结果见表3。表2 头孢克肟加样回收率试验 表3 头孢克肟口腔崩解片含量测定结果#p#分页标题#e#
Ⅳ、讨论
a.供试品溶液配制中溶剂的选择**关重要。本研究分别考察了用甲醇、流动相、pH7.0磷酸盐缓冲液、甲醇溶解后再用流动相稀释**刻度这4种溶液配制方法的分析效果。用甲醇溶解样品所得图谱，主峰前会出现一些干扰峰，影响测定结果;用流动相配制样品溶液，样品较难溶解，即使长时间超声溶解也不完全;用pH7.0磷酸盐缓冲液溶解并稀释**刻度，或用甲醇溶解后再用流动相稀释**刻度分离效果均比较理想，不会出现干扰峰，峰型窄且无拖尾现象。考虑到流动相毒性较大，所以选择pH7.0磷酸盐缓冲液作为供试品溶剂。
b.头孢克肟几乎不溶于水，故与普通片比较，除进行溶出度测定外，还必须测定崩解时限。
c.本方法简便、有效、专属性强，为头孢克肟口腔崩解片的质量控制提供了科学依据。【参考文献】
[1] 咸银库，周毅生.口腔崩解片的研究进展[J].广东药学院学报，2006，24(6)：694-696.
[2] 翟凌喜，**海刚，凌沛学，等.口腔崩解片质量评价与临床应用研究进展[J].中G新药杂志，2007，16(12)：926-929.
[3] 龙明辉.头孢克肟口腔崩解片与胶囊在健康人体内生物利用度比较[J].医药导报，2009，28(6)：702-704.
[4] G家药典委员会.中华人民共和G药典：2010年版二部 [M].北京:中G医药科技出版社，2010：附录5-6.
[5] G家食品药品监督管理局药品审评中心.口腔崩解片的剂型特点和质量控制会议纪要[C/OL].[2003-09-25]
6] G家药典委员会. WS1—(X—051)—2003Z.G家药品标准：(头孢克肟片质量标准)[S].
[7] 邓小煌，张芳向，张学英，等.头孢克肟分散片的溶出度考察[J].儿科药学杂志，2005，11(5)：15-16.
[8] 龚炜，李苑新，赵磊磊，等.头孢克肟缓释片体外释放度的研究[J].广东药学院学报，2006，22(1)：16-18.
[9] 姚方耀，刘欢，刘衡，等.口腔崩解片体外崩解评价方法探讨[J].中G药学杂志，2007，42(4)：276-279.
[10] 沈健，周建G.高效液相色谱法测定头孢克肟分散片的含量[J].药物鉴定，2008，17(14)：43-18.
