中药固体制剂及其溶出度的研究概况

一、概 述
1．中药固体制剂的研究进展
　　制剂是根据药典、药品标准、处方手册等收载的应用比较普遍并较稳定的处方，将原料药物按某种剂型制成的具有一定规格的药剂，可以直接用于临床治疗或预防疾病，也可作为其它制剂或方剂的原料。剂型一般指药物制剂的类别，是药物经加工制成的适宜于预防或医疗的**终应用形式。中药固体制剂约占全部制剂品种的2／3，其服用、携带、生产、运输、贮藏方便，应用广泛。
　　固体剂型在《五十二病方》中已有记载，如饼、丸、丹、等。《黄帝内经》中也记载有丸、散等固体剂型。建G以来，运用现代科学手段对传统剂型进行了发掘、继承和改进。如将水泛丸改为浓缩丸、将粉末片改为浸膏片或半浸膏片、将颗粒剂改为胶囊剂或片剂等。同时借鉴现代药剂理论和现代科技手段，开发创制了一批新剂型、新品种，如：苏冰滴丸、清开灵注射液、复方丹参气雾剂、葛根芩连微丸等，从而减少用药剂量、提高临床疗效、降低毒副作用,丰富了临床用药。
　　近年来，随着新辅料、新技术、新工艺、新设备的应用以及中、西药制剂理论的发展，推动了中药固体制剂的革新，主要体现在新剂型的开发。如以药物迅速释放为目的，用以治疗急症的速释固体制剂(速崩片、分散片、口腔速崩片、速溶片等)；以延缓药物释放、减少给药次数、避免血药浓度“峰谷”现象为目的的缓释固体制剂(缓释胶囊、缓释片、胃内滞留片等)；根据病情需要，以定时定量释放药物的控释固体制剂(渗透泵型控释系统、脉冲式释药系统、自调式释药系统等)；以减少毒副作用、增强疗效的靶向固体制剂(毫微囊、脂质体等)。
　　但从总体上来讲，由于中药本身所固有的复杂性，在研究方法和生产技术上与先进G家还存在一定的差距，基础研究工作还较薄弱，特别是新剂型的发展，还没有形成自己独特的理论体系和制备技术，大多借鉴化学药品的制剂理论与技术。随着多学科(如中药制剂工程学、中药制剂药代动力学等)的交叉应用，中药固体制剂必将进一步发展。
　　2．固体制剂溶出度研究现状
　　溶出度是指药物在规定溶剂中与一定条件下，从片剂或胶囊剂等固体制剂的溶出速度和程度，是一种控制药物制剂质量的体外检测方法，是以实验为基础,以溶解为理论，并用数学分析手段处理溶出度试验数据，是研究固体制剂所含主药的处方组成、辅料的性质、生产工艺、粒度等对制剂质量统一性影响的方法。中药口服固体制剂多以药材粉末或提取物为原料，有效成分必须通过崩解及溶出的过程释放，吸收进入血液，其释放性能对所含有效成分在体内的吸收有较大的影响。
　　据记载，1910年德G药典第V版开始收载片剂的崩解时限试验，但仅试图依靠崩解时限作为所有固体制剂在体内吸收的评定标准，这显然很不完善。1967年美GG家处方集12版(NF XII)第二补充版**介绍缓释片和胶囊的溶出度检测以来，对固体制剂的溶出度研究不断进展。1970年美G药典 18版(USP XⅧ)收载了泼尼松片等6个溶出度检测品种，1985年USP XX I收载了370个品种，1995年USP XXⅢ收载了458个品种。我G从20世纪 70年代末已开始研究中药口服固体制剂的溶出度，中G药典1985年版收载了7个品种，1990年版收载了43个品种，1995年版扩大为134个品种，2000年版收载了182种。现在溶出度检测已成为制药工业必设的一个质量控制项目，是评价制剂处方、生产工艺、制剂生物利用度的重要指标。
　　3．中药固体制剂溶出度测定的意义
　　(1)筛选制剂处方与工艺。
　　制剂处方与制备工艺对药物的疗效有很大的影响，含有等量相同药物的不同制剂、不同药厂生产的同一种制剂、甚**同一药厂生产的同种制剂的不同批号的临床疗效都可能不一样。辛勋等对7个厂家的9个批号的牛黄解毒片的溶出度进行了研究，结果表明T50**快与**慢的相差4．54倍，T90**快与**慢的相差4．26倍，提示各厂家的生产工艺是影响溶出度的主要因素，也是临床疗效不稳定的因素之一。对A厂3批样品溶出度参数T90进行方差分析，结果三批样品之间有显著性差异。
　　体外溶出度的测定可以为制剂的处方及工艺筛选提供重要依据，避免在研制工作中的盲目性。从理论上讲，药物的体内过程才是评价药物的**重要、**可靠的依据。但在口服固体制剂的研制中，不可能都用费时、费钱的测生物利用度的方法对每个新处方和工艺进行筛选和评价。尽管体内外试验结果有可能不完全一致，但有一定的相关性，由于体外溶出度检验简单可行，仍不失一种经济有效的质量检测控制手段。
　　通过溶出度的测定，可以比较出新剂型的优劣；考察研究辅料、载体和稀释剂对药物溶出度的影响及其原理，能科学地筛选出辅料的品种、用量及**佳处方；考察不同技术和工艺对药物溶出度的影响，对设计新工艺有着重要的意义。**洪光…等用正交设计法筛选了11种药物片剂的**佳处方与工艺。
　　(2)控制固体制剂的内在质量。
　　据近10年来大量统计，口服固体制剂质量问题相当严重，崩解度合格的同一制剂不同产品，药物溶出度与临床疗效千差万别。药物的溶出度与临床疗效存在着显著的相关性，而溶出度受原料、辅料、处方组成、包衣用料、颗粒大小、工艺条件和设备优劣等因素的影响。另一方面，溶出度也能反映出体内的吸收和药效情况，而崩解时限已经不能全部反映出体内的吸收和药效情况。#p#分页标题#e#
　　对于中药缓控释给药系统的固体制剂，通过溶出度(释放度)的测定，可以控制药物的释放速度和释放量，避免血药浓度的“峰谷”现象，降低药物毒副作用。
　　(3)评价口服固体制剂体内生物利用度。
　　固体药物制剂必须经崩解、释放、溶解后才可能被上皮细胞膜吸收，当药物的溶出速率等于或低于药物在体内的吸收速率时，溶出速率成为限时因素，此时两者可能出现一定的相关性。如果溶出与吸收速率有较好的相关性，说明体外溶出度试验结果对预测药物在体内的行为有一定的意义。由溶出度获得的数据，经拟合处理得出一些参数，与由血药浓度求出的体内药物吸收特性参数建立体内外参数间的定量关系，即体外药物溶出特性与体内药物吸收特性的关系。如果体内外有显著性相关，可用溶出度试验有效地评价药物的体内生物利用度。
　　二、影响固体制剂溶出度的因素
　　影响固体制剂中有效成分在体内吸收的主要因素有制剂的崩解度、药物粒子的大小、药物本身的溶解度及药物粉粒的结构等，而这些因素都与制剂剂型、制剂处方及制备工艺密切相关，也就是说剂型、制剂处方及工艺与药物的溶出度直接相关。
　　1．剂型对溶出度的影响
剂型与药物的溶出度有密切关系。袁今才等分别以黄芩苷、小檗碱、绿原酸及总蒽醌作指标测定牛黄解毒丸和牛黄解毒片的溶出度，结果显示，蜜丸的溶出度较糖衣片慢2～3倍。显然，将牛黄解毒丸改成牛黄解毒片，有利于药物的释放。但并非所有丸剂都较片剂的溶出度小，即剂型不是影响溶出度的**因素，如银翘解毒丸和黄连上清丸由蜜丸改成糖衣片后，释放速度延长2倍多。毛冬青干浸膏胶囊2min的释放量相当于糖衣片30min的释放量，50min时胶囊剂释放量为糖衣片的5倍多。苏冰滴丸T50较冠心苏合丸快1倍，临床疗效明显，各项生物参数均优于冠心苏合丸。 
　　体外溶出度测定可用于选择理想的剂型，治疗急症时，应选用溶出度大的剂型，药物迅速显效；治疗慢性病时，选用溶出度小的剂型，让药物缓慢奏效；治疗癌症时，应选用定位释放的靶向制剂，以减小对正常细胞的毒性。
　　剂型对溶出度的影响归根结底在于制剂处方和工艺的影响，相同药物的不同剂型其制剂处方与工艺必然不一样，不同的剂型是作为不同的制剂处方或工艺的外在表现形式而存在的。
　　2．制剂处方对溶出度的影响
　　制剂处方包括药物和附加剂两部份。其中药物的性质(溶解度、晶型、粒径等)对固体制剂中有效成分的释放与溶解有较大的影响，附加剂(辅料的种类、用量等)对制剂的崩解起主要作用。因为中药成分的复杂性，在制剂处方的选择上一般考虑附加剂对药物溶出度的影响。附加剂的选择能影响制剂的释放性能，中药青蓝、葛根、芦丁各自的黄酮提取物分别与不同的辅料制片，结果说明不同的填充剂对不同的黄酮类药物的溶出有显著性影响。以青蓝片用氢氧化铝、葛根片用碳酸钠、芦丁用氧化铝为好。上海中药厂试制的加硬脂酸镁的苏冰滴丸比不加硬脂酸镁的苏冰滴丸溶出速率要低得多。
　　3．制备工艺对溶出度的影响
　　制备工艺对体外释放度也有很大影响。在生产中，工艺上的微小变更，都会引起制剂释放度的改变，不同各厂家复方丹参片，释放量**高可达93％，而**低的仅为47％。有人用人参茎叶分别采用4种不同的制备工艺制备片剂，经体外释放度和兔血药浓度比较，有机溶媒提取片释药**快，血药浓度**高；生药片**差；全叶青叶蓝浸膏片、半浸膏片及总黄酮片的释放度比较表明，3种片剂的T50有显著的差异，其中浸膏片**慢，总黄酮片**快。
　　三、改善中药口服固体制剂溶出度的方法
制剂处方及制备工艺是是影响药物溶出度的主要因素。选择适宜的辅料及制备工艺来改善药物的崩解、释放及溶出，从而增加药物在体内的吸收。
　　1．优化制剂处方
　　固体制剂的崩解或药物释放是药物溶出的前提，易溶药物崩解度的优劣可以代表溶出度的好坏，而对于不溶性或难溶性药物制剂的崩解度并不能代表药物的充分吸收。改进崩解度是改善溶出度的重要手段之一，因此，选用各种能促进崩解的辅料及有助溶、增溶作用的附加剂都可影响药物的溶出度。 
　　选用性能良好的崩解剂能获得崩解度较好的固体制剂。如在中药银黄片的制备中，通过正交试验对辅料的种类和用量进行了筛选，结果以混合加入5％的羧甲基淀粉钠，使其崩解时间由1小时缩短**十几分钟。穿心莲内酯片采用全粉末直接压片法制备，处方中加入微晶纤维素使片剂崩解得很快，有利于药物的吸收。
　　表面活性剂是一种广泛作为增溶剂、助溶剂、润湿剂和乳化剂的附加剂，表面活性剂低浓度时能润湿药物粒子表面，提高溶解速度，还有溶解脂质的作用，改变上皮细胞的通透性，对于许多被动扩散难以吸收的药物，因加入表面活性剂而吸收增加。常用的助溶剂或表面活性添加剂有吐温类、低分子PVP和低分子PEG等。如穿心莲内酯难溶于水，有报道以PEG6000为载体，将穿心莲内酯制成固体分散体，并以微晶纤维素混匀，压制成片，实验证明所制成的片剂在溶出速度、溶解度、粒度等方面较原片剂为优。
　　2．改进制备工艺#p#分页标题#e#
　　固体制剂的制备工艺也是影响其溶出度的关键因素，改变制备工艺也可提高药物溶出度，提高药物的生物利用度。
　　(1)改变混合与制粒工艺。
　　通过药物或辅料粉末的有序混合，使药物分散吸附于载体表面，防止细粉凝集，增大药物与溶出介质的接触面，从而加快药物的溶出速度。辅料与药物的混合有内加法与外加法，将药材或提取物细粉与辅料混合均匀制成颗粒的内加法，崩解作用起自颗粒的内部，使颗粒全部崩解，但由于崩解剂包于颗粒内，与水接触较迟缓，因此崩解作用较弱；而将辅料与干燥的颗粒混合后压片的外加法，片剂的崩解速度较快，但其崩解作用发生在颗粒与颗粒之间，崩解后往往呈颗粒状而非细粉状。内、外加法可同进克服上述两种方法的缺点，是较理想的方法。
　　固体分散技术是将药物以微粒、微晶或分子状态等均匀分散在载体中，以增加难溶性药物的溶解度和溶解速率，增加药物口服后的生物利用度，常用的方法有熔融法、溶剂法和熔融一溶剂法，如苏冰滴丸、复方丹参滴丸等是固体分散体在中药固体制剂中的典型应用。周毅生等以熔融法制备葛根素固体分散体，能显著提高葛根素的溶出度。另外将药物吸附于不溶性载体或用β-环糊精包合来改善药物的溶出度。张洪等应用β-环糊精先包合冰片，再与三七、丹参浸膏颗粒混合压片制成的复方丹参片，增加了冰片的溶出度。
　　(2)药物微粉化处理。
　　药物粒子大小是影响其溶出度的因素之一，药物粒子越小，其比表面积越大，有利于药物的溶出。微粉化是通过增大表面积而达增溶目的的**方法，药物微粉化处理包括机械法与化学法。
　　机械粉碎法是应用高速旋转式粉碎机、气流粉碎机或胶体磨将药物粉碎成小于10µm的微粒。一般难溶性药物经微粉化处理后自片剂中的溶出速度显著加快，生物利用度也提高。如石膏、冰片、雄黄、朱砂等都是难溶或不溶于水的药物，通常也是以100～120目的粉末直接加人到丸剂或散剂中去，若将这类药材经微粉化处理或水飞法处理，使药物的粒子控制在10µm以下，是促进其溶解和吸收的有力措施。苏瑞强等比较了普通粉碎与超微粉碎制成的愈风宁心片的溶出度，结果普通粉碎的在60分钟的溶出度为69.6％，而超微粉碎所制得的溶出度在40min就已超过70％，且普通粉碎制得的愈风宁心片批间的溶出度有较大的差异，而超微粉碎的各批次之间的差异较小。
　　机械粉碎法加工时常难以避免杂质及微生物，重结晶、加合物解吸及相转移法可克服这一不足之处。对于中药制剂，大多是以复方的形式出现，其物质基础也多为复杂的混合物，难以通过化学法达到药物的微粉化，对于以有效单体为原料的制剂，可以采用化学法实现微粉化，提高制剂的溶出度及生物利用度。
　　(3)改变干燥工艺
　　干燥方法对固体制剂的溶出度也有较大影响，传统的加热干燥制得的颗粒往往较硬，不利于药物的溶出。冷冻干燥是将被干燥液体物料冷冻成固体，在低温减压条件下利用冰的升华性能，使药料低温脱水而达到干燥目的，以冷冻干燥技术制备的冷冻速溶片在数秒钟迅速溶解，吸收较普通口服固体制剂快，生物利用度高，且服用方便，服用时不需用水辅助吞咽是其独特的优点，特别适用于吞咽困难者及卧床、老幼病人用药。
　　喷雾干燥是用喷雾器将料液喷成雾滴分散在热气流之中，将水分迅速蒸发达到干燥的目的。因料液经雾化成10～60μm的雾滴，比表面积大，得到的药物粉末具有很好的溶解性。用喷雾干燥法制得颗粒色泽均匀，溶化后溶液澄清，无悬浮物及焦屑，而以烘箱加热干燥制得的颗粒溶化后溶液不澄清，有颗粒状悬浮物存在。沈继红等利用喷雾干燥技术，使共轭亚油酸微囊化，其溶出度40min达到90.17％，超过药典要求的在45min内溶出有效成分的量超过标示量的70％。
　　四、中药溶出度研究存在的问题
　　化学药品有效成分明确，溶出度指标明晰。中药成分复杂，有效成分多不确切，在人体内起作用的不是某个成分，往往是某几个成分或者某几类组分，这就给溶出度指标成分的选择带来了困难。另外中药指标成分的测定方法尚有待改进。就目前中药固体制剂质量研究现状而言，相当一部分固体制剂质量标准中含测指标的选择不尽合理，方法不尽科学，不能有效地做到控制中药制剂质量的目的，中药溶出度的研究更是需要一个循序渐进的过程。
　　五、溶出度测定发展趋势
　　20世纪70年代后许多G家的药典相继引入药物溶出度检查，溶出度试验不断改进及完善，设备趋于自动化，这大大有助于对现代制剂的客观评价和提高制剂的质量。尤其是20世纪80年代以来，随着计算机技术、传感器技术和其他高新技术的发展，溶出度检查技术有更大的飞跃。其发展方向主要是研制高灵敏度、快速、自动、简便、经济的溶出度检测仪器和方法，而自动化是发展的主要趋势。